Se ha echado un jarro de agua fría sobre la popular droga nuclear.
El 4 de junio, la inscripción de nuevos pacientes del proyecto RYZ101 bajo RayzeBio, una adquisición récord por parte de BMS, fue suspendida por la empresa debido a la escasez de suministro de actínido-225 (Ac-225), un nucleido constituyente de RYZ101, que es un ingrediente clave en RYZ101.
A nivel nacional, la dependencia de las importaciones de materias primas de nucleidos y la escasez de suministro localizado han limitado el desarrollo de la industria, lo que se ha convertido en el consenso general de la industria; y la suspensión del oleoducto RYZ101 de RayzeBio ha hecho que los inversores se den cuenta realmente de que se trata de un problema global.
Cierto que como el líder mundial en medicamentos nucleares Novartis, también sufrió una escasez de suministro de nucleidos que restringió la comercialización de productos para liberarlos, un problema importante.
Como ya saben, Pluvicto de Novartis, el primer fármaco acoplado a energía nuclear (RDC) de peso pesado del mundo, se ha visto afectado por escasez de capacidad (incluida la escasez de isótopos) desde su lanzamiento. No fue hasta finales de octubre de 2023 que la FDA eliminó a Pluvicto de la lista de escasez de medicamentos, lo que solo es un riesgo de capacidad a corto plazo que se ha eliminado y no significa que sea un hecho consumado.
Novartis también está acelerando el diseño de la capacidad de producción de medicamentos nucleares y, para fines de 2023, planea gastar más de $ 600 millones para construir un sitio de producción de medicamentos nucleares en China, y el número actual de sitios de producción de medicamentos nucleares de la compañía ha llegado a seis (el sitio de Indianápolis en EE. UU. fue aprobado por la FDA para la producción a principios de 2024, y actualmente es el sitio de producción de medicamentos nucleares más grande de Novartis); con base en la garantía de la capacidad de producción, la compañía alcanzará la guía de pico de ventas de Pluvicto de $ 2 mil millones a $ 3 mil millones.
Frente a las limitaciones y riesgos que plantea el problema de la capacidad nuclear, también debemos percibir las enormes oportunidades que esconde.
1. Importancia de la producción de fármacos nucleares
En resumen, la contradicción central de la producción de medicamentos nucleares surge principalmente de varios niveles: la vida media de los nucleidos que afecta la producción y distribución, las barreras físicas de la producción de nucleidos y las dificultades del propio proceso de producción de medicamentos nucleares.
La vida media de los distintos nucleidos varía de 1,0018 segundos en el caso del polonio a 4.500 millones de años en el caso del uranio. En el caso de los nucleidos terapéuticos, tanto las vidas medias largas como las cortas no son adecuadas, ya que un período demasiado corto causa problemas de suministro y producción y afecta al tiempo que un fármaco terapéutico puede actuar en el organismo, mientras que un período demasiado largo deja la radiación en el organismo durante largos períodos de tiempo, lo que da lugar a una menor adherencia del paciente y a mayores riesgos de seguridad.
La vida media de los nucleidos trae consigo muchos "problemas".
El impacto inmediato de las vidas medias cortas de los nucleidos es la necesidad de salvaguardar los aspectos de preservación y transporte de la cadena de suministro.
Por ejemplo, el Pluvicto de Novartis es un compuesto de PSMA de molécula pequeña que se une al radionúclido terapéutico Lu-177, por lo que su vida útil depende de la vida media del Lu-177, que es de 6,647 días, y el propio Pluvicto tiene una vida útil de unos 5 días, lo que significa que el nucleido debe enviarse a una fábrica para procesarse en un fármaco RDC inmediatamente después de la producción, mientras que el fármaco se termina de fabricar. fármaco RDC, mientras que el fármaco debe enviarse rápidamente directamente a los pacientes para su uso una vez que se completa la producción.
La cadena industrial de producción, conservación, transporte y distribución estrechamente interconectadas ha planteado mayores exigencias para cualquier empresa de medicamentos nucleares del mundo, que no solo necesita producir medicamentos nucleares, sino que también necesita garantizar una distribución oportuna y segura sin errores.
Cabe señalar que los nucleidos se producen principalmente de dos maneras: reactores y pedales de acelerador, y en la actualidad el 80% de los radionucleidos médicos del mundo se producen en reactores, con un gran número de reactores concentrados en Europa y los Estados Unidos. Por el contrario, dejando de lado la calificación y certificación, la producción y preparación de nucleidos nacionales carece de hardware y tecnología madura, solo una pequeña parte del yodo-131I producido en el país desde 2008, y otros isótopos médicos dependen principalmente de las importaciones durante un largo período de tiempo, lo que aumenta inadvertidamente la inestabilidad de la cadena de suministro y el costo de las materias primas para los nucleidos.
En el nivel de producción de fármacos RDC de nueva generación, también existen altas barreras y algunas dificultades, no solo los nucleidos mencionados anteriormente necesitan producción de equipos específicos y el uso de requisitos estrictos, y en segundo lugar, RDC como un tipo de fármacos acoplados, dificultades de investigación y desarrollo, proceso de producción complejo, las compañías de fármacos nucleares necesitan tener una formación muy sólida y capacidades de integración para completar esta serie de arreglos.
Además, el suministro y la preparación globales del nucleido -representativo Lu-177 y del nucleido -representativo Ac-225 también pueden mostrar parte del estado actual de la producción y preparación de nucleidos globales.
El Lu-177 es actualmente el nucleido más utilizado en la RDC. Aunque muchos fabricantes están detallando la capacidad de los reactores correspondientes (incluidos ITM, Curium, etc.), una gran cantidad de medicamentos en investigación (alrededor de 305 ensayos clínicos que involucran terapias marcadas con Lu-177- en todo el mundo) y una gran cantidad de reactores que se acercan al final de su vida útil han puesto al Lu-177 en riesgo de escasez.
Por otra parte, la situación de larga dependencia del Lu-177 importado ha mejorado en China, y ya existen reactores nacionales que realizan la producción en masa y el suministro de Lu-177 nacional.
El Ac-225 se considera una posible nueva opción de fármaco nuclear terapéutico; no solo su vida media de 10- días es más larga que la del Lu-177, sino que también los rayos alfa que libera tienen una penetración más débil y una capacidad letal más fuerte, lo que significa que el fármaco relevante tiene la posibilidad de una mejor eficacia y una mejor seguridad si la capacidad de orientación del ligando es apropiada.
En la actualidad, se han encontrado varias tecnologías que se pueden utilizar para la producción de Ac-225, pero aún no existe una tecnología que pueda lograr una producción en masa a gran escala para satisfacer las necesidades de comercialización, y una gran cantidad de reactores nucleares y pedales de gas tienen una producción anual de menos de 1 curie.
2. Están empezando a surgir los recientes casos de fusiones, adquisiciones e inversiones en el sector de medicamentos nucleares.
Recientemente, el núcleo de los casos de inversión y fusiones y adquisiciones en el campo de los medicamentos nucleares, además de las grandes compañías farmacéuticas para obtener más medicamentos nucleares potenciales o la línea de producción de RDC, la capacidad de producción del objetivo de fusiones y adquisiciones también se enfatiza cada vez más.
Los dos acuerdos de AZ para FusionPharmaceuticals y NucleusRadioPharma expresan su "sed de talento" en el campo de los medicamentos nucleares, al tiempo que aprenden plenamente de las lecciones de la insuficiente capacidad de producción de Novartis Pluvicto como precursor.
La línea de productos clínicos principal de Fusion, FPI-2265, tiene un gran potencial para la terapia de base de Pluvicto, y más prometedora es la línea de productos de terapia dirigida a nucleótidos (TAT), FPI-2068.
Se pasa por alto el hecho de que la planta de Fusion tiene capacidades de fabricación de TAT a escala clínica y comercial y se espera que pueda producir hasta 100.000 dosis por año. Las últimas noticias muestran que la planta de fabricación de la empresa ha completado la validación GMP y ha producido la primera dosis clínica de la terapia dirigida Nucleus.
La inversión de AZ en Nucleus, un CDMO de medicamentos nucleares con operaciones que van desde la formulación y el desarrollo analítico hasta las presentaciones regulatorias y el desarrollo y fabricación de radioterapia dirigida, también está comprometida con la construcción de una red de cadena de suministro destinada a enviar, rastrear y entregar materiales a los pacientes de manera más rápida y eficiente.
El gigante Novartis también está reforzando su propia capacidad de suministro y, además de construir una gran cantidad de sus propias instalaciones, en mayo adquirió la compañía farmacéutica nuclear MarianaOncology. El principal proyecto de Mariana es MC-339, un mecanismo para que una pequeña molécula peptídica transporte un actinio radiactivo (Ac) como carga útil, que actualmente se encuentra en etapa pre y post-Ind.
Novartis señaló que la adquisición de Mariana fue impulsada principalmente por su capacidad de suministrar medicamentos nucleares clínicos, y que Mariana ya había establecido su propia planta de fabricación, y la incorporación de Mariana podría proporcionar un impulso a corto plazo a la capacidad de producción de medicamentos nucleares de Novartis.
Además de los gigantes multinacionales conocidos, los líderes de la medicina nuclear europeos y estadounidenses también están convergiendo rápidamente en capacidad de producción; en abril, Curium propuso adquirir Monrol, para expandir significativamente la capacidad de Lu-177 y la cobertura de la red PET.
3. Posibles fusiones y adquisiciones o posibilidades de crecimiento
Todas las tendencias apuntan a una conclusión: los activos de medicamentos nucleares nacionales e internacionales con capacidad de producción y tecnología de producción avanzada tienen una alta probabilidad de convertirse en objetivos potenciales de fusiones y adquisiciones. Volviendo al ámbito nacional, con el inicio del desarrollo de nuevos medicamentos nucleares, el apoyo tradicional a los medicamentos nucleares cobrará una vigorosa vitalidad.
Desde la tendencia mundial de nueva energía nuclear, Ac-225 y Pb-212 actualmente siguen Lu-177 después de la dirección de I + D popular, pero también en los últimos 10 años, los medicamentos más prometedores en la fase de comercialización del campo, la probabilidad de fusiones y adquisiciones es muy alta.
(Propiedades de desintegración de nucleidos médicos emisores de luz alfa)
Actinium Pharmaceuticals, una empresa de biotecnología conocida por su tecnología Ac-225, también es líder mundial en acoplamientos anticuerpo-radiación (ARC). Aunque ya se ha presentado una solicitud de comercialización para su línea principal, Iomab-B, sus indicaciones elegidas son predominantemente tumores hematológicos (AML), lo que limita un poco su imaginación de mercado para el futuro.
Más notablemente, Actinium posee el método de producción de ciclotrón de Ac-225 y el método de producción de Ac-225 con alta pureza, que puede ser más barato y un método de mayor rendimiento a escala comercial; la empresa también ha presentado la tecnología patentada relevante para las dificultades de este método de producción (purificación y recuperación de otras impurezas).
PerspectiveTherapeutics también es una empresa de medicamentos nucleares dedicada al descubrimiento y desarrollo de fármacos con partículas alfa, con su tecnología destacada centrada en el campo Pb-212.
En la actualidad, los principales productos de la compañía en el ámbito clínico son VMT- -NET (dirigido a SSTR2), VMT01 (dirigido a MC1R) y PSV359 (dirigido a FAP-a), respectivamente, para el tratamiento de tumores neuroendocrinos, melanoma y especies pantumorales, y se anunciarán varios datos clínicos en el tercer trimestre de 2024.
En cuanto a la producción, la empresa firmó un contrato de suministro de materia prima de 10- años con el Centro Nacional de Desarrollo de Isótopos de EE. UU. y adquirió el sitio de fabricación de Lantheus en Nueva Jersey, y mientras coopera con el CDMO, la empresa planea continuar expandiendo su propia capacidad de suministro.
Mirando hacia China, los nuevos medicamentos RDC no han entrado en la etapa de comercialización, pero mirando hacia el futuro, los líderes tradicionales de medicamentos nucleares de apoyo todavía ocuparán una gran ventaja, las principales empresas incluyen China Tongyue y Dongcheng Pharmaceuticals.
China con spoke y Dongcheng Pharmaceuticals en el país tienen un diseño integrado de medicamentos nucleares, no solo con los productos de medicamentos nucleares listados y la plataforma de I + D, sino también con la base de producción de nucleidos y la red de la plataforma de distribución.
Además, Yuanda Pharmaceutical, a través de años de surgimiento del diseño, los ingresos del segmento de medicamentos nucleares de 2023 de 220 millones de dólares de Hong Kong, una tasa de crecimiento de casi el 300%, la futura comercialización de productos y una variedad de introducción de entrega de tuberías acelerarán el brote de sus ingresos.
Conclusión: la burbuja de los medicamentos nucleares existe, pero está lejos de ser suficiente para estallar, y con la solución del problema de los medicamentos terapéuticos a base de β-nucleidos, lo más probable es que nazca el medicamento bomba que Pluvicto también es un peso pesado.
La oportunidad para eventos de fusiones y adquisiciones debe seguir existiendo.